Isheemilise kahjustuse hindamine krüonikas (S-MIXi näitaja)

Üks tund vereringeta normaalsel kehatemperatuuril ei ole bioloogiliselt samaväärne tunniga pärast patsiendi jahutamist ligi 0 °C-ni.

Kulunud aeg üksi annab seetõttu varajastest krüopreservatsiooni tingimustest halva ülevaate.

Standardiseeritud isheemilise kahjustuse näitaja S-MIX teisendab kestuse, temperatuuri ja toetusmeetmete andmed hinnanguliseks normotermilise isheemilise kahjustuse ekvivalentajaks.

See muudab juhtumid omavahel võrreldavaks. See ei muuda hinnangut ajukahjustuse otseseks mõõduks.

Mida S-MIX püüab mõõta

Pärast vereringe seiskumist hapniku kohaletoimetamine väheneb, samal ajal kui rakud tarbivad energiat edasi.

Ioongradientide säilitamine häirub, rakud paisuvad, membraanid muutuvad läbilaskvamaks ning biokeemilised protsessid hakkavad kudesid kahjustama. Kõik need protsessid ei kulge ühesuguse kiirusega.

Jahutamine aeglustab paljusid reaktsioone ja vähendab ainevahetusvajadust. Seetõttu on temperatuuri ajalugu vereringe seiskumisest möödunud ajaga võrdselt oluline.

S-MIX väljendab registreeritud kahjustust toetuseta isheemia kestusena 37 °C juures.

Tulemus esitatakse ajana, tihti tundides ja minutites. See ei ole tegelik möödunud aeg, välja arvatud juhul, kui kogu ajavahemik kulges 37 °C juures ilma ainevahetusliku toetuseta.

Kust mudel pärineb

R. Michael Perry esitas varasema isheemilise kahjustuse näitaja 1996. aastal. Hilisem seonduv töö uuris samaväärset normotermilist kahjustust jahutamise tingimustes.

Perry ja Aschwin de Wolf avaldasid standardiseeritud S-MIXi vormeli 2020. aastal, millele järgnes rakendust käsitlev arutelu 2021.

Nende artiklis käsitletakse lineaarse ja Newtoni jahutusmudeli ning ainevahetusliku toetuse variante.

Michael Benjamin rakendas hiljem koos de Wolfiga S-MIXi süstemaatiliselt ajaloolistele juhtumiandmetele 2021. aasta metaanalüüsis.

Benjamin ei olnud vormeli algataja. Ta andis olulise panuse selle praktilisse rakendamisse, andmete taasloomisse ja juhtumite võrdlevasse analüüsi.

Autorid kirjeldavad näitajat ebatäiusliku indikaatorina ning toovad selgesõnaliselt esile eeldused, mis vajavad täpsustamist.

See arengulugu on oluline. S-MIX on praktikute välja töötatud mudel, mille eesmärk on parandada juhtumite dokumenteerimist, mitte kliiniliselt valideeritud neuroloogiline tulemusskaala.

Põhiarvutus

Avaldatud mudel kasutab normotermilise võrdlusalusena 37 °C ja Q10 väärtust 2.

Selle eelduse kohaselt vähendab iga 10 °C temperatuurilangus isheemilise kahjustuse kiirust poole võrra.

Üks tund 37 °C juures annab ühe S-MIXi tunni. Üks tund 27 °C juures annab 30 minutit ja üks tund 17 °C juures 15 minutit.

7 °C juures vastab üks möödunud tund 7,5 minutile. Ligi 0 °C juures annab see mudeli kohaselt umbes 4,6 minutit.

Temperatuurikaal väljendub kujul 2 astmes (T miinus 37), jagatud 10-ga.

S-MIX summeerib selle temperatuurikaalu ajas ja korrigeerib iga ajavahemiku panust sellele määratud ainevahetusliku toetuse kaaluga.

Kui sisendid ja reeglid on üheselt määratud, on arvutus üheselt korratav. Ebakindel on see, kas need reeglid vastavad tegelikult konkreetsele ajule.

Lihtne näide

Kujutame ette ühte toetuseta tundi 37 °C juures, millele järgneb üks toetuseta tund 27 °C juures.

Esimene vahemik annab ühe tunni. Teine annab pool tundi, mistõttu tulemuseks on S-MIX 1 tund 30 minutit.

Kujutame nüüd ette kahte toetuseta tundi 0 °C juures. Q10 väärtusel 2 annavad need umbes üheksa minutit normotermilist samaväärset kahjustust.

Näitaja arvestab olulist asjaolu, mis pelga möödunud aja põhjal kaob: kiire jahutamine muudab hilisema viivituse bioloogilist tähendust.

See ei tõesta, et üheksa minutit 37 °C juures ja kaks tundi 0 °C juures tekitavad koes identsed muutused.

Miks Q10 eeldus on ainult ligikaudne

Q10 on lihtne viis kirjeldada, kuidas bioloogilise või keemilise protsessi kiirus muutub temperatuuri muutumisel 10 °C võrra.

Ühte kõikide kahjustavate protsesside jaoks kehtivat Q10 väärtust ei ole. Energiapuudulikkus, ensüümide aktiivsus, membraanikahjustus, turse ja autolüüs võivad temperatuurile reageerida erinevalt.

See seos võib muutuda ka laias temperatuurivahemikus, alates kehatemperatuurist kuni ligi 0 °C-ni.

S-MIX kasutab Q10 väärtusena 2, et luua läbipaistev ühine skaala. Algsed autorid nimetavad seda esialgseks lähenduseks ja hoiatavad selle liiga kaugele viimise eest.

Teistsugune Q10 muudaks tulemust, eriti pikkade külmade vahemike korral.

Avaldatud S-MIXi väärtused on seetõttu võrreldavad ainult siis, kui need kasutavad sama temperatuurimudelit ja samu parameetrivalikuid.

Mõõdetud temperatuur on eeldatavast jahutuskäigust parem

Kõige täpsem arvutusviis põhineb sagedastel temperatuurimõõtmistel ning summeerib arvuliselt iga lühikese ajavahemiku kaalutud panuse.

Vanemad või puudulikud juhtumiandmed võivad sisaldada ainult algtemperatuuri, lõpptemperatuuri ja kestust.

Lineaarne mudel eeldab, et temperatuur langes ühtlase kiirusega. See on lihtne mudel, kuid tegelik väline jahutamine kulgeb kogu juhtumi vältel harva nii ühtlaselt.

Newtoni mudel eeldab, et jahutamine aeglustub, kui patsiendi temperatuur läheneb ümbritseva keskkonna temperatuurile. See võib olla realistlikum, kuid eeldab siiski andmetele kohandatud või oletatud parameetreid.

Kumbki interpolatsioon ei suuda taasluua kõikumisi, katkestusi või ajutist soojenemist, mida ei registreeritud.

Eelistusjärjekord on selge: pidevad mõõteandmed, seejärel hästi dokumenteeritud segmenteeritud andmed ning lõpuks selgelt kirjeldatud ebakindlusega tuletatud kõverad.

Temperatuuri mõõtmiskoht on oluline

Inimkeha ei jahtu ühtlaselt. Nahk, söögitoru, pärasool, ninaneelu ja aju sügavamad kihid võivad samal hetkel näidata erinevat temperatuuri.

Sondi asukoht tuleb seetõttu märkida koos S-MIXi väärtusega.

Pinnamõõtmine võib jäävette reageerida kiiresti, samal ajal kui sügavam kude jääb soojemaks. Mõõtmiskohta märkimata temperatuurikõver võib jätta eksliku mulje, et aju jahtus kiiremini, kui see tegelikult jahtus.

Sensori viivitus, paigast liikumine ja puuduvad mõõtmised lisavad täiendavat ebakindlust.

Mitme kalibreeritud sondi kasutamine parandab juhtumi dokumentatsiooni. See ei ütle automaatselt, milline registreeritud temperatuur ennustab kõiki närvikahjustuse vorme kõige täpsemalt.

Kuidas ainevahetuslik toetus tulemusse arvestatakse

Mehaaniline vereringe- ja hingamistoetus koos ventilatsiooniga võib pärast vereringe seiskumist tagada hapnikuga rikastatud vere liikumise. Normaalset ajuperfusiooni see ei taasta.

Avaldatud rakendus omistab toetuseta isheemiale kaalu 1 ja ventileeritud vereringe- ning hingamistoetuse perioodidele kaalu 0,5.

Hapnikuga rikastatud loputusele omistatakse artiklis sätestatud tingimustel kaal 0.

Need kaalud vähendavad vastavate vahemike panust enne, kui need liidetakse koguskoorisse.

50-protsendiline vähendus ei tulene otsestest ajuhapniku mõõtmistest konkreetsel patsiendil. Rakendust käsitlev artikkel nimetab seda otseselt mõneti meelevaldseks.

Kompressiooni sügavus, hingamistee kvaliteet, katkestused, veresoonte resistentsus, vere viskoossus ja perfusioonirõhk on juhtumite lõikes erinevad.

Binaarne märge, näiteks "elustamine toimus", annab seega vähem teavet kui väljahingatava süsihappegaasi, rõhu, voolu ja katkestuste andmed.

Miks juhtum jagatakse segmentideks

Protseduuri varases etapis muutuvad tingimused mitu korda. Vooluta viivitus, väline jahutus, vereringe- ja hingamistoetus, kirurgiline sekkumine, loputus ja transport toimuvad kõik erinevates tingimustes.

Ajaskaala segmenteerimine võimaldab igal vahemikul kasutada omaenda temperatuurikõverat ja toetuskaalu.

S-MIXi koguväärtus on kõigi segmentide panuste summa kuni valitud lõpp-punktini.

Heas aruandes on nimetatud iga segment, esitatud selle algus- ja lõppaeg, registreeritud temperatuurid ning põhjendatud ainevahetusliku toetuse korrektsioon.

Kui kaks analüütikut tõmbavad segmentide piirid erinevalt või rakendavad erinevaid kaale, võivad nad sama loo põhjal saada erinevad koguväärtused.

Arvutustabeli avaldamine muudab sellise erinevuse kontrollitavaks.

Lõpp-punkt on osa määratlusest

Algne vormel hindab kahjustust enne krüogeenset jahutust, tavaliselt kuni umbes 0 °C-ni.

See piir on praktiline valik, mitte väide, et isheemia kaob täpselt 0 °C juures täielikult.

Kui lõpp-punkt aruannete lõikes erineb, ei ole nende koguväärtused otseselt võrreldavad.

Esitada tuleb mõõdetud või hinnanguline aeg, mil patsiendi asjaomases mõõtepunktis registreeritud temperatuur jõudis lõpp-punktiks määratud tasemeni.

Hilisem krüoprotektiivne perfusioon, jahutamine kuivjää temperatuurini ja süvajahutus toovad kaasa erinevad kahjustusmehhanismid ja mõõtmisviisid.

S-MIXi ei tohiks vaikimisi laiendada nendele etappidele ilma uut mudelit määratlemata.

Mida S-MIX arvesse ei võta

Hinne algab üldjuhul vereringe seiskumisest. See võib jätta arvestamata hüpoksia, palaviku, hüpotensiooni või piirkondliku isheemia agonaalse perioodi jooksul enne seiskumist.

See ei mõõda varasemat ajukahjustust, verehüübeid, turset, veresoonte ummistust ega järgneva perfusiooni ühtlustatust.

See ei mõõda krüoprotektandi kontsentratsiooni, toksilisust, jäämoodustust, veekadu, termilist stressi ega mõrasid.

Samuti ei mõõda see sünapside ega rakumembraanide seisundit ega seda, kas identiteedi seisukohalt olulised närvistruktuurid on endiselt tõlgendatavad.

Selleks on vaja täiendavaid andmeid protseduuritelemeetriast, kompuutertomograafiast ja nõusolekul tehtud elektronmikroskoopiast.

Seetõttu peaks S-MIX olema osa mitmemõõtmelisest säilitamiskvaliteedi profiilist, mitte selle ainus keskne näitaja.

Madalam tulemus on mudeli järgi parem

Kui kõik muud tegurid on samad, tähendab madalam S-MIX väiksemat hinnangulist normotermilise isheemilise kahjustuse ekvivalenti enne krüogeenset jahutust.

Kõik muud tegurid jäävad harva samaks.

Madala tulemusega juhtumil võib siiski olla halb krüoprotektiivne perfusioon. Hilinenud juhtum võib säilitada olulise ultrastruktuuri vaatamata kõrgemale hinnangulisele kahjustusele.

Tulemus järjestab ainult ühe modelleeritud mõõtme. See ei näita elustamise tõenäosust ega säilinud neuronite protsenti.

Ei ole valideeritud piirmäära, mis eristaks "õnnestunud" inimese krüopreservatsiooni "ebaõnnestunust".

Näivtäpsuse esitamine, näiteks minutitäpne tulemus hinnanguliste temperatuuride põhjal, võib jätta mulje, et tulemus on kindlam kui selle sisendid.

Miks S-MIX on siiski väärtuslik

Ebatäiuslik kvantitatiivne mudel võib olla palju parem kui sellised omadussõnad nagu "kiire", "hilinenud" või "hästi jahutatud".

S-MIX sunnib meeskonda taastama ajaskaala, säilitama temperatuuriandmed ja märkima, kus toetus oli olemas.

See võib näidata, milline ajavahemik mõjutas juhtumit kõige enam ja millised tegevuskorralduse parandused vähendaksid kahjustust kõige rohkem.

Paljude juhtumite lõikes võivad ühtselt arvutatud väärtused näidata suundumusi reageerimisajas, jahutuses ja dokumentatsiooni kvaliteedis.

Näitaja teeb nähtavaks ka ebakindluse. Puuduvad temperatuuriandmed ei ole pelgalt arvutusraskus, vaid iseenesest kvaliteediprobleem.

Sellisel viisil kasutatuna on S-MIX eelkõige meeskonna töö tagasisidestamise vahend, mitte hinnang konkreetse patsiendi kohta.

Kuidas Tomorrow.bio S-MIXi kajastab

Tomorrow.bio avaldab anonüümitud juhtumiaruandeid oma dokumentide lehel. Käesolevas ülevaates käsitletud kaks avalikku 2023. aasta aruannet ei sisalda S-MIXi väärtust.

Hiljem avaldatud aruannetes on S-MIXi väärtus esitatud. 2024. aasta aruanne ja 2025. aasta aruanne sisaldavad mõlemad eraldi, segmenteeritud S-MIXi arvutust.

Vahemike hulka kuuluvad näiteks periood juriidiliselt tuvastatud surmast vereringe- ja hingamistoetuseni, toetusest kirurgilise sekkumise või perfusioonini ning perfusioonist järgmise protseduurilise lõpp-punktini.

Juhtumiaruande vormingus esitatakse S-MIX koos temperatuurikõveratega, väljahingatava süsihappegaasi andmetega, kui need on olemas, perfusioonirõhuga, murdumisnäitajaga, kompuutertomograafia tulemustega ja dokumenteeritud probleemidega.

Aruanded avaldavad ka puuduvad, taastatud või piiratud mõõtmised. S-MIX esitatakse seega ühe osana juhtumi kvaliteedist, mitte iseseisva hinnanguna säilitamise kohta.

See on kooskõlas Tomorrow.bio laiema kvaliteedinäitajate süsteemiga: kontrollitavaid juhtumiandmeid kasutatakse tulemuste võrdlemiseks ja protseduuride parandamiseks.

Kuidas lugeda S-MIXi väärtust

Esmalt kontrollige algus- ja lõpp-punkti. Seejärel vaadake läbi aluseks olev temperatuurikõver ja sondi asukoht.

Järgmisena uurige, millistele vahemikele on tehtud toetusest tulenev korrektsioon ja kas aruanne sisaldab füsioloogilisi tõendeid toetuse tõhususe kohta.

Otsige puuduvaid andmeid, tuletatud temperatuure ja ajutist soojenemist. Kontrollige, et juhtumite võrdlemisel oleks kasutatud samu arvutusreegleid.

Lõpuks tõlgendage S-MIXi koos perfusiooni käsitlevate tõenditega ja protseduurijärgse pildistamise tulemustega.

Täpsena tunduv number peaks muutma aluseks oleva juhtumi paremini kontrollitavaks, mitte seda asendama.

Ausalt kokku võttes

S-MIX vastab kitsale ja kasulikule küsimusele: kui palju temperatuuriga kaalutud isheemilist kahjustust mudel enne krüogeenset jahutust arvestab?

See ei suuda vastata küsimusele, mis inimesi kõige rohkem huvitab: kui palju mälu ja identiteedi jaoks olulist struktuuri jääb taastatavaks.

Selle väärtus tuleneb standardiseerimisest, läbipaistvusest ja praktilise tagasiside võimaldamisest. Selle oht seisneb modelleeritud kahjustuse käsitlemises mõõdetud bioloogilise tulemusena.

Lisalugemist

• Perry ja de Wolfi S-MIXi vormel ja rakendust käsitlev arutelu
• Benjamini ja de Wolfi 2021. aasta juhtumitepõhine metaanalüüs
• Normotermilise ja külma ajuisheemia ultrastruktuurilised mõjud
• Kuidas isheemia mõjutab krüopreservatsiooni
• Valveteenistus, stabiliseerimine ja esmane jahutus
• Kõrgekvaliteedilise säilitamise tehnilised väljakutsed